Baş rollerini Jensen Ackles ve Jared Padalecki’in paylaştığı Supernatural’da; Dean ve Sam Winchester adında iki erkek kardeş kaybolan babalarını bulma ümidiyle bütün ülkeyi dolaşırlar ve bu uzun yolculuk boyunca Lady in White, Kızılderili canavar Wendigo, uçak kazalarına sebep olan Phantom Yolcuları, Bloody Mary ve daha bir çok doğaüstü varlık ya da bir çeşit mit olarak tanımlanan korkunç ve tehlikeli güçlerle karşı karşıya geleceklerdir...
Daha çocukken, annelerini gizemli ve şeytani bir güce kurban veren iki kardeş... Birisi babasıyla karanlık güçlere karşı savaşmayı, diğeri sakin bir hayatı seçmiştir. Babalarının kaybolduğu gün, ikisi için de yeni bir dönem başlar. Winchester kardeşler bir yandan ülkeyi baştan başa dolaşırken diğer yandan da esrarengiz ve tehlikeli güçlerle savaşırlar. İzleyenleri koltuklarına çivileyecek fantastik bir dizi...